5世纪前期，龟兹一度被柔然控制。448年，北魏攻占龟兹 。5世纪末，曾隶属于西方强国嚈哒。此后，龟兹曾先后遣使于西魏、北周和南朝的梁。隋代时，龟兹臣属于北方西突厥汗国。615年（隋炀帝大业十一年），曾遣使入朝。唐朝贞观十四年（640年），唐军攻灭高昌，设置，西州（今新疆吐鲁番）、庭州（今新疆吉木萨尔），并设安西都护府，648年（贞观二十二年），唐军攻灭龟兹，将龟兹纳入统治。658年，唐朝移安西都护府于龟兹。
龟兹是古印度、希腊－－罗马、波斯、汉唐四大文明在世界上惟一的交汇之处。同时还是地处丝绸之路上的中西交通要冲。
在历史长河中，龟兹是丝绸之路新疆段塔克拉玛干沙漠北道的重镇，宗教、文化、经济等极为发达，龟兹拥有比莫高窟历史更加久远的石窟艺术，它被现代石窟艺术家称做"第二个敦煌莫高窟"。
龟兹人擅长音乐，龟兹乐舞发源于此。此外尚有冶铁业，名闻遐迩，西域许多国家的铁器多仰给于龟兹。
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